医療関係者様へ：当科が専門的に行っている疾患・治療

1．心Fabry病とは

心Fabry病は、心臓をはじめとした多臓器障害を呈する先天性スフィンゴ糖脂質代謝異常症であるFabry病の中で、心障害のみを認める非典型的なFabry病である。Fabry病は、リソソーム病と総称される疾患群に属し、リソソーム加水分解酵素のひとつであるα-galactosidase Aの酵素活性低下により、α-galactosidase Aの基質であるスフィンゴ糖脂質、特にglobotriaosylceramideが全身の細胞のリソソームに進行性に蓄積することにより発症する。これに対し、心Fabry病では心臓へのスフィンゴ糖脂質の蓄積による心障害を認めるが、他の臓器障害を欠く。

当教室では、心Fabry病が、左室肥大を有する日本人男性患者の中に、それまで考えられていたよりもはるかに高い3%という頻度で見出されたことを1995年に報告し、それ以降、心Fabry病の疫学、診断、病態、治療に関する臨床的、基礎的研究を行っている。

2．Fabry病・心Fabry病の歴史的背景

Fabry病は、1898年にドイツの皮膚科医Fabryおよびイギリスの皮膚科医Andersonが、「びまん性体幹被角血管腫」としてそれぞれ別々に男性患者1例ずつを報告したことに始まる。1947年、Pompenらが、本症では全身の血管に異常空胞が存在することを明らかにし、本症が全身性蓄積疾患である可能性を示した。1963年、Sweeleyらが、本症はスフィンゴ糖脂質の臓器への蓄積により生ずるsphingolipidosisであることを明らかにし、1965年、Opitzらが、本症はX染色体劣性の遺伝形式をとることを報告した。1967年、Bradyらが、本症ではceramidetrihexosidaseの活性が欠損していることを報告し、1970年、Kintにより本症の欠損酵素がα-galactosidaseであることが示された。その後、α-galactosidaseにはα-galactosidase AおよびBの2種類が存在し、本症はα-galactosidase Aの欠損によるものであることが明らかとなった。1986年、Bishopらにより完全長ヒトα-galactosidase A cDNAが単離され、1989年、Kornreichらによりヒトα-galactosidase A遺伝子の全塩基配列が決定された。

Fabry病では、α-galactosidase A活性の遺伝的欠損により全身の臓器組織にスフィンゴ糖脂質が進行性に蓄積し、心臓をはじめとした多臓器障害を示す。これに対し、左室肥大を主とした心障害のみを認め、他の臓器障害を欠く非典型的なFabry病患者が1990年頃から報告されるようになった。1995年、我々は、心障害のみを呈する非典型的Fabry病患者が、左室肥大を有する日本人男性の中に従来考えられていたよりもはるかに高い3%という頻度で検出されたことを報告し、「心Fabry病」という疾患概念を提唱した。

3．疫学

Fabry病は、稀な疾患と考えられている。本邦における頻度は不明であるが、欧米では40,000人～117,000人に1人と推測されている。

これに対し、心Fabry病は、左室肥大を有する日本人男性患者の3%、肥大型心筋症と診断されたイギリス人男性患者の4%、遅発型肥大型心筋症と診断されたイタリア人女性患者の12%に存在したと報告されている。これらの結果から、心Fabry病は、原因不明の左室肥大を有する患者の中に、従来考えられていたより高い頻度で存在することが推測されている。

4．診断

心Fabry病・Fabry病は、先天性スフィンゴ糖脂質代謝異常症であり、確定診断のためには臨床症状や臨床所見の評価に加え、本疾患に特異的な代謝異常を証明することが必要である。

（1）自覚症状

心Fabry病では、症状は中高年以降に出現することが多く、病期の進行とともに左心不全症状、右心不全症状、不整脈による症状など、心障害に起因した症状が出現する。一方、Fabry病では、心症状に加え、四肢末端痛、被角血管腫、低汗症・無汗症、角膜混濁、消化器症状、自律神経障害、精神症状、聴覚障害、脳血管障害、腎障害・腎不全など、多臓器障害による症状を認める。

（2）心臓検査所見

心エコー図で、左室肥大や右室肥大を認める。左室肥大は通常進行性であるが、病期が進行し末期に至ると肥大の退縮や左室後壁基部に限局した菲薄化が出現する。当初は肥大型心筋症様の病態を呈するが、病期の進行とともに拡張相肥大型心筋症様の病態へと移行し、心不全や致死性不整脈を発症する。

心電図では、左室側高電位、異常Q波、QSパターン、ST-T変化、陰性T波など、多彩な異常を示す。さらに、進行性に増悪する洞徐脈、洞機能不全、房室伝導障害、心室内伝導障害などの刺激伝導障害や、心室性期外収縮、心室頻拍などの不整脈を認める。

（3）血液、尿生化学検査

男性患者では、血漿、白血球、リンパ球、培養リンパ芽球、培養皮膚線維芽細胞、組織などにおいてα-galactosidase A活性の著しい低下を認める。また、血漿、尿、細胞、組織などにおいてα-galactosidase Aの基質であるglobotriaosylceramide、galabiosylceramideなどのスフィンゴ糖脂質の高値を認める。

（4）病理所見

心Fabry病では、ヘマトキシリン-エオジン染色で、心筋細胞の細胞質の空胞変性様所見や間質の線維化を認める。トルイジンブルー染色では、心筋細胞の細胞質にオスミウム親和性強陽性物質の蓄積が確認される。電子顕微鏡検査では、心筋細胞のリソソーム内に特徴的な年輪状、層状の封入体の蓄積が観察される。

一方、Fabry病では、心筋細胞の他に、皮膚、汗腺、腎臓、神経など、全身の臓器組織においても、心Fabry病の心筋細胞で認めたものと同様の蓄積所見が確認される。

（5）遺伝子解析

α-galactosidase A遺伝子はX染色体に存在するため、心Fabry病・Fabry病はX染色体劣性の遺伝形式をとる。父親が患者の場合、その遺伝子変異は女児に遺伝し、その女児は保因者となる。一方、父親の遺伝子変異は男児には引き継がれないため、男児は正常となる。これに対し、母親が保因者の場合、その遺伝子変異は50%の確率で男児に遺伝する。また、母親の遺伝子変異は50%の確率で女児にも遺伝し、遺伝子変異を引き継いだ女児は保因者となる。

ヒトα-galactosidase A遺伝子の全長は約12,000塩基対である。Fabry病では、これまでに800種類を越える多様なα-galactosidase A遺伝子のミスセンス変異、ナンセンス変異、欠失、重複、スプライシング変異が報告されている。これらのうち最も多いものはミスセンス変異であり、200種類を越える。一方、心Fabry病では、これまでにAla20Pro、Glu66Gln、Ile92The、Phe113Leu、Asn215Ser、Gln279Glu、Met296Ile、Met296Val、Arg301Gln、Tyr313Asp、Thr317Ileなどのミスセンス変異や、エクソン内およびイントロン-エクソン接合部に異常を認めないにもかかわらずメッセンジャーRNAの低下を認めた症例が報告されている。

（6）女性保因者の診断

α-galactosidase A遺伝子はX染色体に存在する。男性患者（ヘミ接合体）では、個々の細胞にX染色体が1本しか存在しないため、その診断は臨床症状、臨床所見および酵素診断などにより比較的容易に可能である。しかし、女性保因者（ヘテロ接合体）では、個々の細胞にX染色体が2本存在し、その一方がランダムに不活化されるため、個々の細胞のα-galactosidase A活性は正常か欠損かのいずれかとなる。その結果、血漿や臓器組織のα-galactosidase A活性は、著名な低値を示すものから正常域のものまで多様となり、酵素診断が困難なことが多い。また、臨床症状や臨床所見も、男性患者と同様に重症なものから無症状のものまで多様である。このため、女性保因者の診断は、生化学的診断、病理診断、遺伝子診断、家族歴を組み合わせて行う必要がある。

5．治療

心Fabry病・Fabry病は、1999年4月に厚生労働省特定疾患治療研究事業の対象疾患として認定されている。本症では、その病因に対応した根本的治療法は最近まで存在せず、対症療法が行われて来た。しかし、本症に対する根本的治療法のひとつと考えられる遺伝子組み換えヒトα-galactosidase A酵素蛋白を用いた酵素補充療法がようやく開発され、欧州では2001年8月、米国では2003年4月、本邦においては2004年4月から一般臨床での使用が可能となっている。

この酵素補充療法は、遺伝子組み換えヒトα-galactosidase A酵素蛋白を2週間に1回点滴で投与するもので、腎臓、心臓、皮膚の毛細血管内皮細胞の病変に対する有用性や、腎臓の血管平滑筋細胞、メサンギウム細胞、間質細胞、尿細管細胞、糸球体足細胞などの病変に対する有用性が報告されている。さらに、心病変に関しては、比較的初期の病変に対する有用性が報告されている。しかし、ある程度進行した心障害、腎障害や、その他の臓器障害に対する本療法の有用性についてはまだ十分に明らかにされてはおらず、今後の検討が必要と考えられる。

現在、当教室では、本症に対する酵素補充療法以外の根本的治療法として、遺伝子治療などの研究も行っている。

6．おわりに

心Fabry病を含むFabry病は、循環器内科領域では、特定心筋疾患の中で代謝性心筋疾患として分類されている。本症に対する根本的治療法のひとつである酵素補充療法が可能となった現在、原因不明の左室肥大患者の中に稀ではなく存在すると推測されている心Fabry病を早期に診断することは、臨床的に極めて重要と考えられる。

当教室では、本症のquality of life、ひいては生命予後の改善に向けた努力を重ねて行きたいと考えている。